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腫瘤模型之PDX與CDX

發布時間:2018/11/30 相關論文 標簽:CDX腫瘤模型PDX與CDXPDX腫瘤模型腫瘤模型瀏覽次數:1969

人源化腫瘤模型的意義在哪?

問:什么是腫瘤移植模型?

答:人的腫瘤移植到小鼠體內構建的人源化腫瘤模型

問:這種模型意義在哪?

答:篩藥,為人民服務。(請為偉大的小鼠致敬?。?/p>

問:為啥要構建腫瘤模型,不能跳過直接上臨床?不也可以篩藥嗎?

答:嗯,好主意,要不你先來好不好?

…….


什么是CDX腫瘤模型

CDX(人源腫瘤細胞系異種移植,cell derived ?xenograft)模型主要是將腫瘤細胞系移植到裸鼠或者NSG小鼠體內而構建的腫瘤模型.而由于腫瘤細胞系是經過人工純化以及多代培養的細胞系,所以其構建的CDX模型是無法保持腫瘤組織的異質性的,同時,也由于其經過了多次的傳代(幾十次傳代),所以其生物學特征變化明顯,從而使得其生物學特性以及藥效評價結果與臨床相似度極低.


什么是PDX腫瘤模型

PDX(人源腫瘤組織來源移植瘤模型?,patientl derived ?xenograft)模型是將腫瘤組織以組織的形勢移植至NSG小鼠體內,從而很好的保持了腫瘤的異質性,同時,PDX模型是將腫瘤組織直接移植到NSG小鼠體內,并沒有經過任何人工培養,所以其生物學特性保持的更加完整,從而與臨床相似度更高,是現階段最優秀的腫瘤動物模型.


話說早在20世紀90年代早期,美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)就?依據來源于9種不同類型腫瘤(腦,結腸癌,白血病,肺,黑素瘤、卵巢癌、腎癌、乳腺癌和前列腺癌)?的60位癌癥患者腫瘤細胞系,引入了一種”disease-oriented”的藥物篩選策略,簡單來說,就是先用人腫瘤細胞系進行高通量體外藥物篩選,再用CDX模型進行體內驗證,由于CDX模型細胞系容易獲得,有大量已發表的文獻關于其基因組學、細胞功能學及藥效反應的數據可供參考,建模成本低等優勢,在當時可以說是風靡各大實驗室。

但是2016年,NCI卻決定從其藥篩系統中讓已經使用了25年的NCI60細胞系“退休!

為什么會發生這種轉變?!

原來,研究者逐漸發現人源腫瘤細胞系經長期體外培養后, 其腫瘤細胞生物學行為及基因譜表達水平、 腫瘤異質性都與原始腫瘤組織存在較大的差異, 從而在預測臨床藥效方面不甚理想。有研究表明,?經此模型鑒定篩選的藥物僅約 1/3在二期臨床試驗中驗證有效。

不過,長江后浪推前浪,退休了CDX,就會有更優秀的腫瘤模型崛起!

既然能使科研界沿用幾十年的CDX被“退休”,那就必然代表新生力量PDX青出于藍,目前該模型被研究者普遍認可的優勢主要包括:

1、移植所用標本直接來源于人體腫瘤組織,未經過體外培養,穩定地保留了腫瘤的遺傳特性、組織學和表型特征,即腫瘤異質性;

如下圖所示,為構建的人源結直腸癌小鼠移植模型,通過不同形態學特征的組織染色,發現在某些情況下,新鮮病灶和傳代病灶均表現出良好的分化表型,某些樣本均出現透明細胞,黏液分泌細胞和細胞壞死區域等,同時,少數腫瘤表現出高度的多形性,保持未分化狀態(Fig2B)。

2.PDX可用于篩選化療藥物敏感或耐藥標記物,其試驗結果具有較好的臨床預見性

以胃癌PDX為例,圖A表示對 cetuximab治療不敏感與敏感小鼠中EGFR DNA/mRNA/EGFR受體蛋白拷貝數差異,發現敏感小鼠中拷貝數普遍較高,并且通過腫瘤生長曲線,IHC, FISH對比,最終得出:對 cetuximab敏感的小鼠模型,其EGFR表達普遍上調。

除此外,另有PDX在移植過程中較好地保留了腫瘤間質和干細胞成分,使得腫瘤的生長微環境更接近實際情況,還可為腫瘤樣本的保存和傳代提供大量標本等。

建模是為了什么?篩藥!

這些荷瘤小鼠可以作為病人的“替身”(avatar),代替病人去測試不同藥物方案的治療效果,從中篩選出最有效的治療方案,從而避免藥物毒副作用以及經濟上的浪費,具體流程參照下圖。

當然了,雖然PDX優勢頗多,但局限性也不容忽視。

目前PDX模型原始腫瘤的主要來源為手術切除,建模難度高且不能反復獲取,構建時間長且成功率不穩定,隨著傳代次數增加腫瘤微環境也會逐漸被小鼠細胞外基質取代,因此對于傳代次數有一定限制。值得一提的是,負荷腫瘤的小鼠均為免疫缺陷的小鼠,因而該模型也無法用于篩選免疫相關藥物。

總的來說,兩種模型各有千秋,某種程度上CDX可以被認為是傳代次數太多已經難以追溯的PDX模型,經過體內外交替傳代,原始腫瘤組織中只有最適應體外培養條件的單個克隆被保留下來,喪失了克隆異質性,從而難以對臨床藥效進行預測。

而PDX最大的優勢也在于此,保留了腫瘤異質性,更符合臨床腫瘤特征。

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